• Npint

מאניה דיפרסיה והנדנדה הבי-פולארית

עודכן: 10 במאי

פוסט זה מהווה הרחבה מדעית מנגנונית לפוסט המרכזי הקודם שנקרא

בדידות, שליטה, כסף - ומצבים של מאניה (וקצת גם על דפרסיה)



הפוסט הנוכחי מהווה הרחבה מדעית יותר למי שמעונין להבין את מנגנון הבסיס האחראי למעבר אותות בין נוירונים. זהו מנגנון רב שלבי וכרוך בבניה מראש של חלבונים ייעודיים שונים - קולטנים וטרנספורטרים, ובבנייה ומילוי מאגרים של של נטי"ס (נוירוטרנמיטורים).

התרכזנו כאן במוליך העיצבי דופמין אם כי קימת מוערבות של נטיס נוספים.


תרופות, מולקולות כימיות, וסמים שונים יכולים לחסום או לעודד, להמריץ או למנוע שלבים שונים בתהליך בסיסי זה.


המנגנון המתואר כאן הוא מנגנון בסיסי. הכרתו יכולה לשמש בסיס להבנת אופן הפעולה של סמים שונים, תרופות שונות, התרגלות לסם והצורך להעלות מינוונים, וכן את פעולת הריטאלין.

הכרת המנגנון הנ"ל מאפשרת לזהות שלבים שונים במהלך העליה של המאניה, לחשוב שוב על מהות הדיפראסיה, להבין את השפעת הלחץ , ולהבין השפעות שונות שיוצרות תרופות שונות המיועדות לייצב מצב רוח ולדכא מאניה. אין האמור כאן בא להמליץ או לשלול טיפול תרופתי. עינייננו כאן הוא רק לתת מידע בסיסי על אופני התקשורת בין תאים.



@@@


הנדנדה הבי-פולרית נעה בין מאניה לדיפראסיה.

מודלים ומחקרים שנערכו במהלך השנים, תומכים בהשערה שמאניה דיפרסיה קשורה קשר הדוק לנדנדה בי-פולארית המתרחשת משני צידי המרווח הסינפטי. המרווח הזה מפריד בין נוירונים המייצרים דופמין (נוירוני-אם) - לנוירונים שמקבלים את הדופמין (נוירוני מטרה) ומופעלים באמצעותו.


תהליך התקשורת בין כל 2 נוירונים A (יצרן דופמין) ו B כלשהו - פשוט וחזרתי: נוירון A מקבל סיגנל חשמלי. בתגובה הוא משחרר דופמין למרווח הסינפטי. הדופמין משמש כמו כסף כימי. הוא חובר לזמן קצר לקולטנים מיוחדים - ו"פותח" תעלות ביולוגיות - בקרום העוטף את נוירון B. לאחר מכן הוא נשאב חזרה לתא A, ממוחזר - ומחכה לפעם הבאה שיפעילו אותו. בזמן שהתעלה פתוחה זורמים דרכה זירמי חשמל קטנים ומעבירים את מסר הפעילות לנוירונים קשורים אחרים.


כ

בי-פולאריות נובעת מחוסר שיווי משקל

בין קצב השיחרור של הדופמין -והקליטה שלו בנוירון המטרה

לבין קצב הספיגה החוזרת של הדופמין בנוירון ששלח את ההודעה.


כשיש הרבה כסף כימי בסינפסה בצרוף להרבה קולטנים לקלוט אותו על גבי תא המטרה ,

אבל אין מספיק טרנספורטרים- לספיגה חוזרת, אנחנו במאניה.

ולהפך

כשיש ירידה בכמות הדופמין בסינפסה שמועצמת על יד הרבה טרנספורטרים ששואבים את הדופמין מהסינפסה "חזרה הביתה" (כלומר חזרה לתא ששיחרר אותו) - הדופמין מסולק מהר מהמרווח בין הנוירונים ולכן התקשורת ביו הנוירונים איטית יותר ואנחנו חשים עיפים, מנומנים ומעדיפים לישון. אנחנו נמצאים בדיפרסיה.



נרחיב מעט באופנים שונים:


נוירונים מתקשרים בצורה גמישה ומשתנה בעזרת המרווח בינהם הסינפסה). רובו של הנוירון מורכב מסיבי עצב. הנוירון משגר הודעות חשמליות בעזרת סיב עצב ארוך יחסית שנקרא אקסון. הנוירון קולט הודעות בעזרת סיבי עצב קצרים יותר שנקראים דנדריטים. בין תא ששולח הודעה לתא מטרה יש מרווח קטן שנקרא סינפסה. דרכה מתקשרים הנוירונים, פולטים לתוכה חומרים שונים, שנעים פנימה והחוצה לתוך ומחוצה לתא המטרה ןמייצרים מסרים חשמליים שונים שזורמים ללא הרף במוח. .


במערכת תקשורת בין נוירונים יש לנו אם כך - נוירון שולח, מרווח (סינפסה), ונוירון מקבל. מעבר הודעה בין הנוירון השולח לנוירון המקבל כולל מספר שלבים:


(

1. ייצור (סינתזה) של דופמין ואגירה שלו. השלב הזה נעשה ברובו מראש על ידי הנוירון הדופאמינארגי. הנוירון מכין מאגרים של מולקולות דופמין. אורז אותם בשלפוחיות ואוגר אותם במאגרים שונים. חלק כ"עובר ושב", מוכנים לשימוש מידי. וחלק ב"כספת" או במאגר למקרי חרום. את מולקולות הדופמין במאגרים לשעת חרום הנוירון משחרר רק במקרים של מתח גבוה.


כמה נקודות חשובות לענין המאגרים בקצה הנוירונים:

  • המוח (וגם בני אדם בעזרת תרופות) יכול לשלוט על קצב ייצור הדופמין באמצעים כימיים.

  • במקרים רבים בזמן מאניה - עם הפעילות והורדת הלחץ שהצטבר וגרם לפריצתה, הולכים מאגרי הדופמין ויורדים. יתכן שחלק מהתהליך הדפרסיה הוא מנוחה לצורך חידוש מלאי הדופמין במאגרי החרום

  • לאנשים שונים יש מאגרים בגדלים שונים. ככל שמשתמשים יותר במאגרים - המוח מבין שיש צורך ביותר דופמין ומגדיל את מאגרי החרום.

  • ניתן להניח שלאנשים עם מאניה דיפרסיה נוצרים במהלך השנים מאגרי חרום גדולים מאד של דופמין. יש לכך חסרונות אם נותנים למתח להצטבר,המאניה פורצת ללא שליטה. בשליטה מבוקרת זה יכול להוביל ליכולת חשיבה ויצירתיות גבוהה!


2. שיחרור הדופמין מקצה האקסון (דורש כניסה של סידן לתא). מחסור בסידן יכול להאט את קצב השיחרור של הדופמין. מסקרן לבדוק איך תשפיע תזונה עתירה בסידן על שלב הדיפרסיה. תרופות שונות המבקשות למנוע זרימה מהירה של דופמין מקצה האקסון - לסינפסה - מתערבות כימית במנגנונים לכניסת יונים של סידן לאקסון ולכן מקטינות את יכולת התא השולח - לשחרר דופמין.


3. הפעלה של תא המטרה: לאחר שהדופמין שוחרר לסינפסה, הוא מפעפע דרך המרווח הסינפסטי, מתחבר לקולטנים בתא המקבל, ופותח תעלות תקשורת, מעין "מנהרות הכרמל" על קרום תא המטרה. התעלות הפתוחות האלה (מיבנים חלבוניים) מאפשרות חיבור זמני בין פנים וחוץ התא, והיונים משני צידי קרום התא פותחים בריקוד אנרגטי של החלפת מקומות. וכמו בכל תנועה מכוונת של יונים טעונים - "חשמל זורם במנהרות". (היונים החיוביים נמשכים פנימה לתוך הנוירון, השליליים יוצאים החוצה ונוצרים זירמי חשמל קטנים). תא המטרה - הופעל!


מספר הקולטנים על התא המקבל אינו קבוע. ככל שיש בהם יותר שימוש, הנוירון מייצר קולטנים נוספים. ככל שיש יותר קולטנים קצב העברת המהודעות בין התאים מהיר יותר וברור יותר. ולכן נראה מצב של מאניה שהולכת ומתפתחת, הולכת ועולה.


תרופות שונות וסמים שונים מתערבים בתהליכים הנ"ל באופנים שונים.

@@@


הנה עוד כיוון של הסבר כזה: הנה ציור סכמתי של נוירון. לי זה נראה כמו ראש קטן (גוף התא) תלתלים אפורים (סיבי עצב שקולטים הודעות), וצמה ארוכה של רפונזל (אקסון. סיב עצב ארוך יחסית -יחידת הפלט של הנוירון. נוירונים מתקשרים מאקסון לדנדריטים. מצמה לתלתלים






לכל נוירון יש דנדריטים (סיבי עצב לקלט), ואקסון. האקסון הוא יחידת הפלט הכימי של הנוירון. ממנה יוצאים חומרים כימיים המאפשרים זרימה של הודעות בין הנוירונים. הנוירונים מכינים לעצמם מראש מאגרים של חומרים כימיים מהסוג שמאפשר תקשורת ושומרים אותם במאגרים מוכנים מראש. המאגרים האלה נשמרים בקצה האקסונים. במקרה של מאניה דיפרסיה מעניין אותנו חומר כימי שנקרא דופמין.


מה נרצה לדעת על האקסון של נוירון המייצר דופמין? בקצה כל אקסון יש התרחבות דמוית כפתור. שם שמורים מאגרי הדופמין של הנוירון. נתייחס לדופמין כמו כסף כימי. ואז נוכל להסביר: חלק מהכסף הכימי מצוי ב"עובר ושב". ארוז בשלפוחיות קטנות שנמצאות ממש סמוך לקרום החיצוני של האקסון. מוכנות לפעולה. חלק אחר של הכסף הכימי נמצא במאגרי ביניים לצורכי מיחזור ואריזה בשלפוחיות. וחלק שמור במאגרים לזמן חרום - ב"כספת". בזמן מתח גבוה, סכנת חיים וטראומה - נפרצת הכספת וכמויות גדולות של דופמין נשפכות למרווח בין הנוירונים (לסינפסה). למידה, חשיבה, טראומה, גנטיקה, וחיים עם מתח גבוה משנים את גודלם של מאגרי הדופמין של האדם. לאנשים שונים מאגרים שונים. חלק מהשוני נובע משוני מולד וחלק משוני בגלל מאורעות חיים, נסיון, והתפתחות.


כדאי לדעת - כדי שהאקסון ישחרר דופמין למרווח הסינפטי הוא זקוק לסידן... רמת סידן גבוהה בדם יכולה להצביע בין השאר על מצבי מתח גבוהים שדורשים שיחרור תדיר של דופמין.


המהלך הבסיסי ביותר בתקשורת בין נוירונים מוח קורה סביב המרווח בין סיבי העצב של הנוירונים שמתקשרים בינהם. ככלל, נוירונים מתקשרים בינהם בעזרת מעבר חומרים כימים שונים. חומר כימי מיוחד כזה הוא הדופמין.


דופמין הוא חומר כימי שמיוצר בנוירונים מיוחדים. הוא מניע אותנו לפעולה ובשיתוף עם אדרנלין הוא מגביר עוררות, יכולת חשיבה, כוח נפשי, בטחון עצמי, מוטיבציה, ו .. מאניה.


אנשים עם מאניה - דיפרסיה עוברים מתקופות של רמות דופמין גבוהות ועוררות גבוהה, לתקופות של רמות דופמין נמוכות ודיפראסיה. בדיפראסיה הם חווים חוסר מוטיבציה, עליה במספר שעות השינה והמנוחה. חוסר אנרגיה נפשית למשימות כמו להתערות בחברה, לבצע פעילות גופנית, לקרוא ולחשוב.



משמאל: בועיות ארוזות של דופמין בקצה הנוירון המשדר . במרכז: כפתורים סינפטיים - קצות חוטי העצב מתקשרים אלה עם אלה דרך מרווח צר שנקרא - סינפסה. מימין: חשמל זורם בסיבי העצב. (נוירונים מפעילים זה את זה).




שלושה גורמים עיקריים יכולים להשפיע על הנדנדה הבי-פולארית:

  1. גודל המאגרים של דופמין שיש לאדם. דופמין יכול להגביר יכולת חשיבה וריכוז, מוטיבציה, מהירות חשיבה ופעולה, תיקשורת מהירה בי נוירונים. נוירונים מיוחדים מייצרים במוח דופמין. הם מסנתזים אותו מראש ושומר אותם במאגרים. המוח יכול להגדיל או לההקטין את גודל המאגרים של הדופמין לפי הצורך ומידת השימוש שעושה האדם בדופמין.

לאנשים שעברו חוויות מתח גבוה, לאנשים שחוו הרבה אפיזודות של מאניה, או לאנשים שלומדים הרבה ויוצרים הרבה יש מאגרים גדולים יחסית של דופמין. חלק כ"עובר ושב", מוכנים לשימוש מידי. וחלק ב"כספת" למקרי חרום - אותם הוא משחרר רק במקרים של מתח גבוה. המוח (וגם בני אדם בעזרת תרופות) יכול לשלוט על קצב ייצור הדופמין באמצעים כימיים. במקרים רבים בזמן מאניה - עם הפעילות והורדת הלחץ שהצטבר וגרם לפריצתה, הולכים מאגרי הדופמין ויורדים.


יתכן שחלק מהתהליך הדפרסיה הוא מנוחה לצורך חידוש מלאי הדופמין במאגרי החרום. נקודה נוספת: שיחרור דופמין דורש נוכחות של סידן ליד קצה סיבי העצב שמשחרר דופמין. דיווחים אפיזודיים טוענים שלפעמים עליה ברמת הסידן ע"י תזונה יכולה לסייע בתקופה זו. תרופות מייצבות מצב רוח - דוגמת דפאלפט - מורידה מאניה בעזרת חסימה של של תעלות סידן. תעלות סידן - הן מבנים חלבוניים על מעטפת הנוירון. כשהתעלה נפתחת, יוים של סידן יכולים להיכנס לתא - ולגרום לשיחרור דופמין לסינפסה. חסימה של תעלות הסידן - מקטינה את כמות הדופמין המשתחרר לסינפסה, מורידה עוררות, אפילפסיה ומאניה, אבל גם משרה ישנוניות...



באיור דוגמה למאגרים שונים של נוירוטרנסמיטורים במוח של דג זהב. בכחול מאגר החרום. בחום - "העובר ושב", והירוק - מאגר המיחזור. האיור מתוך המאמר של RIZZOLI et al/


לאנשים שונים יש מאגרים של דופמין בגדלים שונים. ככל שמשתמשים יותר במאגרים - המוח מבין שיש צורך ביותר דופמין ומגדיל את מאגרי החרום. ניתן להניח שלאנשים עם מאניה דיפרסיה נוצרים במהלך השנים מאגרי חרום גדולים מאד של דופמין. יש לכך חסרונות אם נותנים למתח להצטבר,המאניה פורצת ללא שליטה. בשליטה מבוקרת מאגרים גדולים כולים לאפשר יכולת חשיבה ויצירתיות גבוהה!


2. מספר הקולטנים לדופמין שיש לאדם. כדי שדופמין מתא אחד יפעיל תא שני - צריך שיהיו לתא המטרה קולטנים לדופמין על המעטפת. הקולטנים האלה הם חלבונים. הנוירונים בונים אותם או מפרקים אותם לפי הצורך.


אצל אנשים שנמצאים במתח רב, או אצל כאלה שלומדים ומפתחים את המוח בהתמדה, אצל אנשים יצירתיים וכו - יש שימוש רב בדופמין. חזרות לאורך זמן של תהליכים בהם מופרשות לסינפסה הרבה דופמין נ, גורמת למוח לייצר יותר קולטנים על המעטפת של נוירון המטרה. קצת דומה למה שקורה בסופרמרקט: כשיש הרבה קונים, ההנהלה פותחת "עוד קופות".


כשיש בסינפסות של נוירונים הרבה דופמין, וגם הרבה קולטנים לדופמין - התקשורת בין הנוירונים מוגברת. היא הופכת למהירה ומתנהלת בקצב גובה. לעומת זאת, אם יש הרבה דופמין משוחרר במרווח בין הנוירונים, אבל מעט קולטנים - אין לדופמין שימוש והשפעתו המצטברת קטנה יותר.


3. מספר החלבונים ה"שואבים חזרה" (טרנספורטרים) שיש לתא שמשחרר דופמין (תא האם) על מעטפת סיבי העצב שלו. אם יש מעט "שואבים חזרה", הדופמין ששוחרר מהאקסון (סיב עצב), נשאר זמן רב יותר במרווח בין הנוירונים, ויכול לכן להפעיל שוב ושוב את הקולטנים על תא המטרה.


במקרה זה - החשיבה זורמת, ההתנהגויות מעוררות ויכולת השליטה עליהן יורדת.

חלק מהסמים הממריצים (דוגמת קוקאין), וגם ריטלין - נקשרים לטרנספורטרים של תאי הדופמין - וחוסמים את הכניסה של הדופמין חזרה לתא ששיחרר אותו. הדופמין ש"לא יכול לחזור הביתה", נשאר במרווח הסינפטי, וגורם להפעלה ממושכת יותר של תאי מטרה, ומכאן לפעילות מוחית מואצת ורציפה.


@@@



מודל אפשרי לתהליך שקורה במאניה - דיפרסיה:

הנדנדה הבי-פולארית נעה בין


מצב א:

הרבה דופמין משוחרר, לאורך זמן רב, הרבה קולטנים על תא המטרה ומעט שואבים-חזרה

תוצאה: זרימה מהירה של תקשורת בין נוירונים, וקצב גבוה - מאניה


לבין

מצב ב:

מעט דופמין משוחרר, מעט קולטנים והרבה שואבים-חזרה

תוצאה: תדר חשיבה נמוך, מעט אנרגיה מוחית, מנוחה לחידוש מאגרים - דיפרסיה


בד"כ קיימים במוח מנגנונים הדואגים לאיזון בין מספר הקולטנים

למספר הטרנספורטרים (השואבים חזרה).


במאניה-דיפרסיה המלווה במצבי מתח מצטברים יש אנשים שנעים כמו מטוטלת בין שני המצבים.


הרבה קולטנים - הפעלה ממושכת ומהירה => מאניה

הרבה טרנספורטרים - הפעלה קצרה ודיפרסיה.


@@@@


ננסה לתאר מודל למה שקורה במאניה דיפרסיה


לאורך תקופה רמת הלחץ של האדם עולה ולבסוף -

מאגרי החרום של הנוירונים המיוחדים שמייצרים הדופמין, נפרצים. כתוצאה מכך, הרבה דופמין מוזרם לסיפסה.

המוח מגיב לריכוז הגבוה של דופמין, ביצירה של קולטנים רבים יותר על תא המטרה. מחסומים מנטאליים שונים נפרצים המחשבה רצה ואיתה האדרנלין. במקביל - כמות החלבונים שמיועדים לשאוב את הדופמין חזרה לתא שמייצר אותו - (טרנספורטרים) קטנה יחסית, מתאימה ליומיום הרגיל.

בהעדר טרנספורטרים בכמות מספקת, הדופמין ששוחרר נותר במרווח הסינפטי זמן ארוך יותר ומאפשר הפעלה רצופה של מוח מעורר, כזה שעובד בקצב גבוה.


אבל - במרווח הסינפטי אורבים למולקולת הדופמין "זאבים רעבים" - אינזימים שתפקידם לפרק את הדופמין. ככל שהדופמין משתהה יותר במרווח - הסיכוי שלו להתפרק גבוה יותר. חשוב שיהיו מספיק טרנספורטרים שיאפשרו שאיבה שלו חזרה ל"תא האם" שייצר אותו - לצורכי מיחזור, אריזה מחדש בעטיפת מגן ושמירה במאגרים ... רק שבמאניה זה לא קורה בקצב מהיר מספיק.


במצב רגיל, כמות הטרנספורטרים הנ"ל מספיקה. אבל במצב של מאניה - שיווי המשקל נוטה לכיוון הרבה יותר קולטנים מטרנספורטרים (שואבים חזרה). לכן תוצאה אפשרית: מאניה אבל גם דילדול מאגרים.. ועם הדלדול שלהם המאניה שוככת. כמות הדופמין יורדת. המוח מצמצם קולטנים, מגביר טרנספורטרים ומתחילה תקופת הדיפראסיה.


לכן - דיפראסיה אינה בהכרח מצב של עצב (אם כי מחסור בדופמין זמין מעורר לעיתים רצון לבכות גם בלי סיבה). ככל שניתקלנו בכך זהו מצב שהאדם ישן הרבה, מדבר מעט, אין לו מוטיבציה או אנרגיה לעשות דברים.


לאט לאט, ועם הזמן, המוח מחדש את מאגרי דופמין שפורקו והידלדלו במהלך תקופת המאניה. ונוצר שיווי משקל מחודש בין הטרנספורטרים לקולטנים.


@@@




If dopamine transmission is increased in mania, the use of D2/3 receptor blockers is logical, but alternative approaches, such as reducing dopamine synthesis and/or release, are alternative approaches that may be more effective and/or better tolerated if they could be sufficiently selective. Similarly, selective DAT blockade could be beneficial for BD depression, at the risk of precipitating mania. Finally mood stabilisation should improve homoeostatic regulation of dopaminergic neurotransmission, and this requires further evaluation and understanding.


Ashok, A. H., Marques, T. R., Jauhar, S., Nour, M. M., Goodwin, G. M., Young, A. H., & Howes, O. D. (2017). The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of the art and implications for treatment. Molecular psychiatry, 22(5), 666–679. https://doi.org/10.1038/mp.2017.16




.

https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/dopamine-transporter

The neurotransmitter DA is transported out of the synapse and into the neuron by DAT (Figure 1), which is found in the perisynaptic area of dopaminergic neurons. Select neuronal populations within the brain express DAT including the striatum (caudate and putamen), nucleus accumbens, globus pallidus, cingulate cortex, olfactory tubercle, amygdala, and the midbrain subgroups of the substantia nigra and ventral tegmental area.


הקטע למעלה ן על פי פרק מאד מומלץ המדבר על העברה סינפטית https://stwww1.weizmann.ac.il/wp-content/uploads/2016/08/a9.pdf )



9 צפיות0 תגובות