פוסט זה מהווה פוסט המשך והרחבה מדעית מנגנונית לפוסט קודם בנושא.
הפוסט המרכזי והחשוב בנושא נקרא
והוא מאפשר הבנה, ומומלץ לקריאה.
הפוסט הנוכחי מהווה הרחבה מדעית יותר למי שמעונין להבין את מנגנון הבסיס האחראי למעבר אותות בין נוירונים. זהו מנגנון רב שלבי וכרוך בבניה מראש של חלבונים ייעודיים שונים -
תעלות יוניות וטרנספורטרים, ובבנייה ומילוי מאגרים של של נטי"ס (נוירוטרנמיטורים).
התרכזנו כאן בשליח העיצבי - דופמין אם כי קימת מוערבות של נטי"ס נוספים (לדוגמה סרטונין, ונוירופרין).
תרופות, מולקולות כימיות, וסמים שונים יכולים
לחסום או לעודד, להמריץ או למנוע שלבים שונים בתהליך בסיסי זה.
המנגנון המתואר כאן הוא מנגנון בסיסי. הכרתו יכולה לשמש גם בסיס להבנת אופן הפעולה של סמים שונים, תרופות שונות, התרגלות לסם והצורך להעלות מינונים, וכן את פעולת הריטאלין.
הכרת המנגנון הנ"ל מאפשרת לזהות שלבים שונים במהלך העליה של המאניה, לחשוב שוב על מהות הדיפראסיה, להבין את השפעת הלחץ , ולהבין השפעות שונות שיוצרות תרופות שונות המיועדות לייצב מצב רוח ולדכא מאניה. אין האמור כאן בא להמליץ או לשלול טיפול תרופתי. עינייננו כאן הוא רק לתת מידע בסיסי על אופני התקשורת בין תאים במוח.
רקע : מהם נוירונים ואיך הם מתקשרים
לתאי מוח קוראים נוירונים. בתוך הגולגולת שלנו חיים ופועלים כ 100 מיליארד תאי עצב קטנטנים הנקראים נוירונים. כל אחד מהתאים-הנוירונים מורכב מגוף תא קטן והרבה מאד סיבי עצב. כמו ראש סיכה עם רעמת תלתלים פרועה של זמרת כריזמטית (מצד 1), וצמה ארוכה כמו של רפונזל עם הרבה קצות סיבים בקצה השני . סיבי העצב משמשים להעברת אותות חשמליים וכימיים בין הנוירונים. הנוירונים לא מחוברים אלה לאלה. יש בינהם מרווח קטן, כמו תעלת מים צרה. המרווח הזה נקרא המרווח המקשר (סינפסה). כדי שאות חשמלי (הודעה) תעבור מסיבי העצב של תא אחד לשני, התא ששולח הודעה משחרר חומרים כימיים ש"צולחים את תעלת המים" (הסינפסה) , מגיעים לתא השני ושם מעוררים דחפים חשמליים שעוברים הלאה.
במאניה-דפרסיה חשובים חומרים כימיים שנקראים דופמין, סרטונין ואדרנלין.
הקצב והעוצמה של העברת האותות בין תאים באזורים שונים במוח משפיע על ההתנהגות, עוצמת הרגשות והחשיבה שלנו. לחץ גבוה, טראומות, מצבי נפש שונים מצד אחד, ותרופות מצד שני יכולים להשפיע על קצב זה.
@@@
הנדנדה הבי-פולרית נעה בין מאניה לדיפראסיה.
מודלים ומחקרים שנערכו במהלך השנים, תומכים בהשערה שמאניה דיפרסיה קשורה קשר הדוק לנדנדה בי-פולארית המתרחשת משני צידי המרווח הסינפטי.
המרווח הזה מפריד בין נוירונים המייצרים דופמין (נוירונים דופמינרגיים) - לנוירונים שמקבלים את הדופמין (נוירוני מטרה), ומופעלים באמצעותו.
מאניה נוצרת כשהרבה דופמין בליווי אדרנלין נשלח ונקלט בין הנוירונים הנ"ל, ונשאר זמין לפעולה לפרקי זמן ארוכים יחסית. דבר זה יוצר עוררות גבוהה, מרץ, תחושת יכולת וכוח נפשי, ראיה ושמיעה מחודדים, רגשות חזקים, ובהמשך חוסר שליטה על דחפים וגם תופעות כמו מוח רץ ודוהר והזיות שונות.
דפרסיה נוצרת שמעט דופמין/אדרנלין נמצא במרווח בין הנוירונים, או כשהוא זמין לפרקי זמן קצרים מאד.
להלן נסביר מה משתבש בתקשורת בין נוירונים במצבים של מאניה דפרסיה.
במהלך פוסט זה נחזור על ההסבר בצורות שונות וברמות הנגשה שונות.
באופן כללי ובהתייחס רק למה שרלוונטי לעינייננו -
בתקשורת בין נוירונים במצבי מניה-דפרסיה מעורבים 3 סוגי חומרים שהמוח מייצר:
1. שליח-עצבי שנקרא דופמין.
2. "תעלות יוניות" (סוג חלבון) המאפשרות כניסת זירמי חשמל קטנים לנוירון המטרה.
3. "חלבונים שואבים" (טרנספורטרים) - סוג של תעלות על קרום תא המוצא של הדופמין ששואבות את הדופמין חזרה לתא המוצא. דופמין שנמצא בסינפסה ולא מוחזר לתא המוצא מפורק על ידי אינזימים שונים שזה תפקידם.
המוח מייצר את החומרים האלה מראש - לשימוש בעת הצורך.
במצב מאוזן כל שלושת החומרים הנ"ל נמצאים בשיווי משקל.
במצב מאניה - יש הרבה דופמין, הרבה תעלות יוניות שמאפשרות תקשורת בין הנוירונים, ומעט "תעלות-שואבות" דבר שמגביר את הזמינות של הדופמין.
במצב דפרסיה - יש מחסור במאגרים של בדופמין, ו/או יש מעט תעלות יוניות, ו/או יש עודף ב"תעלות שואבות".
איך מופר האיזון?
במוח יש מנגנון חשוב שדואג לשמור על שיווי משקל אופטימאלי בין כל החומרים האלה.
אבל מתח גבוה יכול להפר את האיזון ולהוביל למאניה וכתוצאה ממנה לדפרסיה.
בזמן מתח גבוה כל המאמץ של המוח מוקדש להתמודדות עם האיום. חומרים חשובים שמסייעים לחשיבה מהירה ולתגובה מהירה ולעוררות גבוהה הם דופמין ונוירואדרנלין.
כדי להתכונן למצבי חרום המוח מכין בתוך כפתורי הסינפסה מאגרים גדולים של דופמין. הם עטופים בקרום שמונע את הפרוק של הדופמין, ומוקפים בחומרים שמונעים שיחרור שלהם בתנאי-יומיום רגילים. במצבי חרום "הסכר נפרץ" ובבת אחת משתחרר הרבה דופמין לסינפסות.
וכאן יש בעיה: המוח לא יכול להכין מראש טרנספורטרים לספיגה חוזרת של שטף הדופמין - כי המטרה של שטף הדופמין היא לפעול בעוררות גבוהה... וכך מופר האיזון. ככל שהמתח נמשך לאורך זמן וקצב בניית הטרנספורטרים לא עולה - העוררות הולכת ועולה - ועימה יכולה להתפתח מאניה.
הבעיה היא שככל שהדופמין שוהה יותר זמן בסינפסה הסיכוי שלו להתפרק גבוה יותר. בסינפסה (במרווח) יש "זאבים רעבים" :) כלומר אינזימים שמפרקים את הדופמין. כתוצאה מכך מתמעט מלאי הדופמין של הנוירון הדופימינרגי והוא צריך לחדש את המלא, לבנות עוד דופמין... דבר שלוקח זמן ועומד בבסיס תגובת הבומרנג למאניה - תגובת הדפרסיה.
נציין שתרופות וסמים שונים יכולים להשפיע על תהליך התקשורת לשנות אותו: לדוגמה -ל
קוקאין וריטלין חוסמים את "התעלות השואבות" ולא מאפשרים לדופמין להיספג חזרה לתא המוצא. באופן כזה הדופמין נשאר זמין לזמן ארוך יותר במרווח הסינפטי ופועל לזמן ארוך יותר - תוך שהוא מגביר את תחושת העוררות. (אחת הבעיות בשימוש בחומרים שחוסמים שאיבה חזרה היא שככל שהדופמין נמצא יותר זמן מחוץ לנוירונים (בסינפסה) יש סיכוי גדול יותר שהוא יפורק - ויקח זמן לתא לייצר דופמין חדש. מה שמגביר את הצורך בסם ו או מוביל לדפרסיה.
מהצד השני של הסינפסה- התרופה דפאלפט חוסמת "תעלות יוניות" - משמש להן כעין מתג כימי מכבה, כך שגם אם יש הרבה דופמין בסינפסות הוא לא מצליח להפעיל את כל התעלות היוניות (תעלות הכניסה/יציאה של יונים פנימה והחוצה לתא המטרה) - ההודעה לא מצליחה לעבור הלאה באותה אינטנסיביות. קצב זרימת חשמל - בתא המטרה נחלש והמאניה דועכת. הפעולה של הדפאלפט רחבה, הוא חוסם תעלות יוניות באופן כללי. משמש גם באפילפסיה. וגם יוכול ליצור תחושה של כבדות ועיפות.
מודל אפשרי לתהליך שקורה במאניה - דיפרסיה:
הנדנדה הבי-פולארית נעה בין
מצב א:
הרבה דופמין משוחרר, לאורך זמן רב, הרבה קולטנים על תא המטרה ומעט שואבים-חזרה
תוצאה: זרימה מהירה של תקשורת בין נוירונים, וקצב גבוה - מאניה
לבין
מצב ב:
מעט דופמין משוחרר, מעט תעלות יוניות פעילות בתא המטרה והרבה "שואבים-חזרה"
תוצאה: תדר חשיבה נמוך, מעט אנרגיה מוחית, מנוחה לחידוש מאגרים - דיפרסיה
בד"כ קיימים במוח מנגנונים הדואגים לאיזון בין מספר התעלות היוניות על תא המטרה
למספר הטרנספורטרים (השואבים חזרה) לתא המוצא.
במאניה-דיפרסיה המלווה במצבי מתח מצטברים יש אנשים שנעים כמו מטוטלת בין שני המצבים.
הרבה קולטנים+תעלות יוניות - הפעלה ממושכת ומהירה => מאניה
הרבה טרנספורטרים (מחזירים חזרה ) - הפעלה קצרה ודיפרסיה.
@@@@
ננסה לתאר מודל למה שקורה במאניה דיפרסיה
לאורך תקופה רמת הלחץ של האדם עולה ולבסוף -
מאגרי החרום של הנוירונים המיוחדים שמייצרים הדופמין, נפרצים. כתוצאה מכך, הרבה דופמין מוזרם לסיפסה.
המוח מגיב לריכוז הגבוה של דופמין, ביצירה של קולטנים רבים יותר על תא המטרה. מחסומים מנטאליים שונים נפרצים המחשבה רצה ואיתה האדרנלין. במקביל - כמות החלבונים שמיועדים לשאוב את הדופמין חזרה לתא שמייצר אותו - (טרנספורטרים) קטנה יחסית, מתאימה ליומיום הרגיל.
בהעדר טרנספורטרים בכמות מספקת, הדופמין ששוחרר נותר במרווח הסינפטי זמן ארוך יותר ומאפשר הפעלה רצופה של מוח מעורר, כזה שעובד בקצב גבוה.
אבל - במרווח הסינפטי אורבים למולקולת הדופמין "זאבים רעבים" - אינזימים שתפקידם לפרק את הדופמין. ככל שהדופמין משתהה יותר במרווח - הסיכוי שלו להתפרק גבוה יותר. חשוב שיהיו מספיק טרנספורטרים שיאפשרו שאיבה שלו חזרה ל"תא האם" שייצר אותו - לצורכי מיחזור, אריזה מחדש בעטיפת מגן ושמירה במאגרים ... רק שבמאניה זה לא קורה בקצב מהיר מספיק.
במצב רגיל, כמות הטרנספורטרים הנ"ל מספיקה. אבל במצב של מאניה - שיווי המשקל נוטה לכיוון הרבה יותר קולטנים מטרנספורטרים (שואבים חזרה). לכן תוצאה אפשרית: מאניה אבל גם דילדול מאגרים.. ועם הדלדול שלהם המאניה שוככת. כמות הדופמין יורדת. המוח מצמצם קולטנים, מגביר טרנספורטרים ומתחילה תקופת הדיפראסיה.
לכן - דיפראסיה אינה בהכרח מצב של עצב (אם כי מחסור בדופמין זמין מעורר לעיתים רצון לבכות גם בלי סיבה). ככל שניתקלנו בכך זהו מצב שהאדם ישן הרבה, מדבר מעט, אין לו מוטיבציה או אנרגיה לעשות דברים.
לאט לאט, ועם הזמן, המוח מחדש את מאגרי דופמין שפורקו והידלדלו במהלך תקופת המאניה. ונוצר שיווי משקל מחודש בין הטרנספורטרים לקולטנים.
למה מתנדנדים בין מאניה לדפרסיה ?
נתחיל מההתחלה -
הסבר ראשון: איך נוצרת תקשורת בין נוירונים
1. נוירונים הם יחידות הבסיס של רשת המידע וההתנהגות האנושית. רובו של הנוירון מורכב מסיבי עצב דקים המשמשים כמו חוטי חשמל קטנים. הנוירונים שולחים הודעות חשמליות אלה לאלה בעזרת סיבי העצב שלהם. קבוצות של נוירונים הפועלות יחד מפעילות התנהגויות, רגשות, תהליכי חשיבה, ומבנים של ידע וזיכרון במוח שלנו.
2. הנוירונים אינם מחוברים זה לזה - יש בינהם מרווח מקשר קטן הנקרא סינפסה. הסינפסה מכילה פלסמה - כלומר, מים בהם מומסים חומרים שונים, בינהם סידן, אשלגן, נתרן וזרחן. חומרים אלה יכולים לייצר זירמי חשמל קטנים בתאי המוח השונים. אנחנו מקבלים את היונים האלה מהתזונה. מחסור בהם משבש את התקשורת בין תאי-העצב במוח - ולכן משבש את פעולתו.
3. כשמגיע אות חשמלי לנוירון הוא מעביר אותו הלאה עד קצה סיבי העצב שלו ומשם משתחררים חומרים כימיים שונים "ממחסנים" שיש בקצה כל סיב עצב, למרווח המקשר. פעולה זו יכולה לגרום ליצירת זרם חשמלי בנוירונים מהצד השני של המרווח הסינפטי. כשמשתחרר דופמין לסינפסה ומצליח לפעול על הנוירון המקבל, ההשפעה הטובה היא מרץ יכולת נפשית, יכולת ריכוז, חשיבה מהירה יותר ושמחה.
בתמונה למעלה אנחנו רואים את נקודת המפגש בין 2 נוירונים. החלק העליון הוא הקצה של נוירון עם "אריזות-דופמין" (העיגולים הכחולים) . כשהוא מופעל הוא משחרר דופמין למרווח הסינפטי הרווח בירוק).
הקווים הכתומים הקצרים מתארים תעלות המאפשרות כניסה של חומרים לתוך הנוירונים. "תעלות יוניות" ו"תעלות שואבות" (טרנספורטרים).
אפשר לדמיין תקשורת בין נוירונים כמו מעבר של נוסעים מאנגליה לצרפת דרך תעלת לאמנש. אות חשמלי קטן מגיע לחופים של "אנגליה", "משחרר" מעבורות" (דופמין) שחוצות את תעלת לאמנש (הסינפסה), ומגיעות לצרפת... (הנוירון השני), ושם יוצרות זרמי חשמל חדשים שממשיכים לסוע בנוירון הבא. לאחר "פריקת הנוסעים" חוזרות המעבורות (הדופמין) לנמל הבית ונשמרות במאגרים מיוחדים עד הסיבוב הבא. בתמונה למטה החיצים מסמנים מעבר זרם חשמלי מנוירון "לונדון" לנוירון
בעיות נוצרות כשאין מספיק מעבורות (דופמין), כשאין מספיק נקודות כניסה בחופי "צרפת" (הכניסות חסומות), או כשאין למעבורות אפשרות לחזור ל"נמל הבית" , נוירון המוצא, והן מתנפצות בסערות שבתעלת לאמנש. במקרה כזה נוצר מחסור במעבורות, ולוקח זמן למספנות באנגליה לבנות מעבורות חדשות או במילים מדויקות יותר: לוקח זמן עד שנוצר מלאי חדש של דופמין. במצב כזה אנחנו בדפרסיה. .
בתמונה למטה אנחנו רואים נקודת התקשרות בין נוירונים - משני הצדדים של המרווח המקשר בינהם (מ 2 צידי הסינפסה). העיגולים הכחולים מראים אריזות של דופמין ושל טרנספורטרים של דופמין משתחררים מהתא ששולח הודעה. תפקיד הדופמין להיקללט בנוירון השני ולגרום לתהליך שיוצר זירמי חשמל קטנים בנוירון המקבל. תפקיד הטרנספורטרים להחזיר את הדופמין חזרה ה"ביתה" עם סיום תפקידם הקצר.
בי-פולאריות נובעת מחוסר שיווי משקל
בין
קצב השיחרור והקליטה של הדופמין בנוירון המטרה
לבין
קצב הספיגה החוזרת של הדופמין בנוירון ששלח את ההודעה.
כשיש הרבה כסף כימי בסינפסה בצרוף להרבה קולטנים לקלוט אותו על גבי תא המטרה ,
ומעט טרנספורטרים- לספיגה חוזרת, אנחנו במאניה.
ולהפך
כשיש ירידה בכמות הדופמין בסינפסה שמועצמת על יד הרבה טרנספורטרים ששואבים את הדופמין מהסינפסה "חזרה הביתה" (כלומר חזרה לתא ששיחרר אותו) - הדופמין מסולק מהר מהמרווח בין הנוירונים ולכן התקשורת ביו הנוירונים איטית יותר ואנחנו חשים עיפים, מנומנים ומעדיפים לישון. אנחנו נמצאים בדיפרסיה.
נרחיב מעט
כמה נקודות חשובות לענין המאגרים בקצה הנוירונים:
המוח (וגם בני אדם בעזרת תרופות) יכול לשלוט על קצב ייצור הדופמין באמצעים כימיים.
במקרים רבים בזמן מאניה - עם הפעילות והורדת הלחץ שהצטבר וגרם לפריצתה, הולכים מאגרי הדופמין ויורדים. יתכן שחלק מהתהליך הדפרסיה הוא מנוחה לצורך חידוש מלאי הדופמין במאגרי החרום
לאנשים שונים יש מאגרים בגדלים שונים. ככל שמשתמשים יותר במאגרים - המוח מבין שיש צורך ביותר דופמין ומגדיל את מאגרי החרום. ככל שהמאגרים גדולים יותר ההתקף הבא יכול להיות ממושך ועצמתי יותר.
ניתן להניח שלאנשים עם מאניה דיפרסיה נוצרים במהלך השנים מאגרי חרום גדולים מאד של דופמין. יש לכך חסרונות אם נותנים למתח להצטבר,המאניה פורצת ללא שליטה. בשליטה מבוקרת זה יכול להוביל ליכולת חשיבה ויצירתיות גבוהה!
מספר הקולטנים על התא המקבל אינו קבוע. ככל שיש בהם יותר שימוש, הנוירון מייצר קולטנים נוספים. ככל שיש יותר קולטנים קצב העברת המהודעות בין התאים מהיר יותר וברור יותר. ולכן נראה מצב של מאניה שהולכת ומתפתחת, הולכת ועולה.
תרופות שונות וסמים שונים מתערבים בתהליכים הנ"ל באופנים שונים.
@@@
הנה עוד כיוון של הסבר כזה: הנה ציור סכמתי של נוירון. לי זה נראה כמו ראש קטן (גוף התא) תלתלים אפורים (סיבי עצב שקולטים הודעות), וצמה ארוכה של רפונזל (אקסון. סיב עצב ארוך יחסית -יחידת הפלט של הנוירון. נוירונים מתקשרים מאקסון לדנדריטים. מצמה לתלתלים
לכל נוירון יש דנדריטים (סיבי עצב לקלט), ואקסון. האקסון הוא יחידת הפלט הכימי של הנוירון. ממנה יוצאים חומרים כימיים המאפשרים זרימה של הודעות בין הנוירונים. הנוירונים מכינים לעצמם מראש מאגרים של חומרים כימיים מהסוג שמאפשר תקשורת ושומרים אותם במאגרים מוכנים מראש. המאגרים האלה נשמרים בקצה האקסונים. במקרה של מאניה דיפרסיה מעניין אותנו חומר כימי שנקרא דופמין.
מה נרצה לדעת על האקסון של נוירון המייצר דופמין? בקצה כל אקסון יש התרחבות דמוית כפתור. שם שמורים מאגרי הדופמין של הנוירון. נתייחס לדופמין כמו כסף כימי. ואז נוכל להסביר:
חלק מהכסף הכימי מצוי ב"עובר ושב". ארוז בשלפוחיות קטנות הנמצאות ממש סמוך לקרום החיצוני של האקסון. מוכנות לפעולה. חלק אחר של הכסף הכימי נמצא במאגרי ביניים לצורכי מיחזור ואריזה בשלפוחיות. וחלק שמור במאגרים לזמן חרום - ב"כספת".
בזמן מתח גבוה, סכנת חיים וטראומה - נפרצת הכספת וכמויות גדולות של דופמין נשפכות למרווח בין הנוירונים (לסינפסה). למידה, חשיבה, טראומה, גנטיקה, וחיים עם מתח גבוה משנים את גודלם של מאגרי הדופמין של האדם. לאנשים שונים מאגרים שונים. חלק מהשוני נובע משוני מולד וחלק משוני בגלל מאורעות חיים, נסיון, והתפתחות.
כדאי לדעת - כדי שהאקסון ישחרר דופמין למרווח הסינפטי הוא זקוק לסידן... רמת סידן גבוהה בדם יכולה להצביע בין השאר על מצבי מתח גבוהים שדורשים שיחרור תדיר של דופמין.
המהלך הבסיסי ביותר בתקשורת בין נוירונים מוח קורה סביב המרווח בין סיבי העצב של הנוירונים שמתקשרים בינהם. ככלל, נוירונים מתקשרים בינהם בעזרת מעבר חומרים כימים שונים. חומר כימי מיוחד כזה הוא הדופמין.
דופמין הוא חומר כימי שמיוצר בנוירונים מיוחדים. הוא מניע אותנו לפעולה ובשיתוף עם אדרנלין הוא מגביר עוררות, יכולת חשיבה, כוח נפשי, בטחון עצמי, מוטיבציה, ו .. מאניה.
אנשים עם מאניה - דיפרסיה עוברים מתקופות של רמות דופמין גבוהות ועוררות גבוהה, לתקופות של רמות דופמין נמוכות ודיפראסיה. בדיפראסיה הם חווים חוסר מוטיבציה, עליה במספר שעות השינה והמנוחה. חוסר אנרגיה נפשית למשימות כמו להתערות בחברה, לבצע פעילות גופנית, לקרוא ולחשוב.
משמאל: בועיות ארוזות של דופמין בקצה הנוירון המשדר . במרכז: כפתורים סינפטיים - קצות חוטי העצב מתקשרים אלה עם אלה דרך מרווח צר שנקרא - סינפסה. מימין: חשמל זורם בסיבי העצב. (נוירונים מפעילים זה את זה).
שלושה גורמים עיקריים יכולים להשפיע על הנדנדה הבי-פולארית:
גודל המאגרים של דופמין שיש לאדם. דופמין יכול להגביר יכולת חשיבה וריכוז, מוטיבציה, מהירות חשיבה ופעולה, תיקשורת מהירה בי נוירונים. נוירונים מיוחדים מייצרים במוח דופמין. הם מסנתזים אותו מראש ושומר אותם במאגרים. המוח יכול להגדיל או לההקטין את גודל המאגרים של הדופמין לפי הצורך ומידת השימוש שעושה האדם בדופמין.
לאנשים שעברו חוויות מתח גבוה, לאנשים שחוו הרבה אפיזודות של מאניה, או לאנשים שלומדים הרבה ויוצרים הרבה יש מאגרים גדולים יחסית של דופמין. חלק כ"עובר ושב", מוכנים לשימוש מידי. וחלק ב"כספת" למקרי חרום - אותם הוא משחרר רק במקרים של מתח גבוה. המוח (וגם בני אדם בעזרת תרופות) יכול לשלוט על קצב ייצור הדופמין באמצעים כימיים. במקרים רבים בזמן מאניה - עם הפעילות והורדת הלחץ שהצטבר וגרם לפריצתה, הולכים מאגרי הדופמין ויורדים.
יתכן שחלק מהתהליך הדפרסיה הוא מנוחה לצורך חידוש מלאי הדופמין במאגרי החרום. נקודה נוספת: שיחרור דופמין דורש נוכחות של סידן ליד קצה סיבי העצב שמשחרר דופמין. דיווחים אפיזודיים טוענים שלפעמים עליה ברמת הסידן ע"י תזונה יכולה לסייע בתקופה זו. תרופות מייצבות מצב רוח - דוגמת דפאלפט - מורידה מאניה בעזרת חסימה של של תעלות סידן. תעלות סידן - הן מבנים חלבוניים על מעטפת הנוירון. כשהתעלה נפתחת, יוים של סידן יכולים להיכנס לתא - ולגרום לשיחרור דופמין לסינפסה. חסימה של תעלות הסידן - מקטינה את כמות הדופמין המשתחרר לסינפסה, מורידה עוררות, אפילפסיה ומאניה, אבל גם משרה ישנוניות...
באיור דוגמה למאגרים שונים של נוירוטרנסמיטורים במוח של דג זהב. בכחול מאגר החרום. בחום - "העובר ושב", והירוק - מאגר המיחזור. האיור מתוך המאמר של RIZZOLI et al/
לאנשים שונים יש מאגרים של דופמין בגדלים שונים. ככל שמשתמשים יותר במאגרים - המוח מבין שיש צורך ביותר דופמין ומגדיל את מאגרי החרום. ניתן להניח שלאנשים עם מאניה דיפרסיה נוצרים במהלך השנים מאגרי חרום גדולים מאד של דופמין. יש לכך חסרונות אם נותנים למתח להצטבר,המאניה פורצת ללא שליטה. בשליטה מבוקרת מאגרים גדולים כולים לאפשר יכולת חשיבה ויצירתיות גבוהה!
2. מספר הקולטנים לדופמין שיש לאדם. כדי שדופמין מתא אחד יפעיל תא שני - צריך שיהיו לתא המטרה קולטנים לדופמין על המעטפת. הקולטנים האלה הם חלבונים. הנוירונים בונים אותם או מפרקים אותם לפי הצורך.
אצל אנשים שנמצאים במתח רב, או אצל כאלה שלומדים ומפתחים את המוח בהתמדה, אצל אנשים יצירתיים וכו - יש שימוש רב בדופמין. חזרות לאורך זמן של תהליכים בהם מופרשות לסינפסה הרבה דופמין נ, גורמת למוח לייצר יותר קולטנים על המעטפת של נוירון המטרה. קצת דומה למה שקורה בסופרמרקט: כשיש הרבה קונים, ההנהלה פותחת "עוד קופות".
כשיש בסינפסות של נוירונים הרבה דופמין, וגם הרבה קולטנים לדופמין - התקשורת בין הנוירונים מוגברת. היא הופכת למהירה ומתנהלת בקצב גובה. לעומת זאת, אם יש הרבה דופמין משוחרר במרווח בין הנוירונים, אבל מעט קולטנים - אין לדופמין שימוש והשפעתו המצטברת קטנה יותר.
3. מספר החלבונים ה"שואבים חזרה" (טרנספורטרים) שיש לתא שמשחרר דופמין (תא האם) על מעטפת סיבי העצב שלו. אם יש מעט "שואבים חזרה", הדופמין ששוחרר מהאקסון (סיב עצב), נשאר זמן רב יותר במרווח בין הנוירונים, ויכול לכן להפעיל שוב ושוב את הקולטנים על תא המטרה.
במקרה זה - החשיבה זורמת, ההתנהגויות מעוררות ויכולת השליטה עליהן יורדת.
חלק מהסמים הממריצים (דוגמת קוקאין), וגם ריטלין - נקשרים לטרנספורטרים של תאי הדופמין - וחוסמים את הכניסה של הדופמין חזרה לתא ששיחרר אותו. הדופמין ש"לא יכול לחזור הביתה", נשאר במרווח הסינפטי, וגורם להפעלה ממושכת יותר של תאי מטרה, ומכאן לפעילות מוחית מואצת ורציפה.
@@@
מודל אפשרי לתהליך שקורה במאניה - דיפרסיה:
הנדנדה הבי-פולארית נעה בין
מצב א:
הרבה דופמין משוחרר, לאורך זמן רב, הרבה קולטנים על תא המטרה ומעט שואבים-חזרה
תוצאה: זרימה מהירה של תקשורת בין נוירונים, וקצב גבוה - מאניה
לבין
מצב ב:
מעט דופמין משוחרר, מעט קולטנים והרבה שואבים-חזרה
תוצאה: תדר חשיבה נמוך, מעט אנרגיה מוחית, מנוחה לחידוש מאגרים - דיפרסיה
בד"כ קיימים במוח מנגנונים הדואגים לאיזון בין מספר הקולטנים
למספר הטרנספורטרים (השואבים חזרה).
במאניה-דיפרסיה המלווה במצבי מתח מצטברים יש אנשים שנעים כמו מטוטלת בין שני המצבים.
הרבה קולטנים - הפעלה ממושכת ומהירה => מאניה
הרבה טרנספורטרים - הפעלה קצרה ודיפרסיה.
@@@@
ננסה לתאר מודל למה שקורה במאניה דיפרסיה
לאורך תקופה רמת הלחץ של האדם עולה ולבסוף -
מאגרי החרום של הנוירונים המיוחדים שמייצרים הדופמין, נפרצים. כתוצאה מכך, הרבה דופמין מוזרם לסיפסה.
המוח מגיב לריכוז הגבוה של דופמין, ביצירה של קולטנים רבים יותר על תא המטרה. מחסומים מנטאליים שונים נפרצים המחשבה רצה ואיתה האדרנלין. במקביל - כמות החלבונים שמיועדים לשאוב את הדופמין חזרה לתא שמייצר אותו - (טרנספורטרים) קטנה יחסית, מתאימה ליומיום הרגיל.
בהעדר טרנספורטרים בכמות מספקת, הדופמין ששוחרר נותר במרווח הסינפטי זמן ארוך יותר ומאפשר הפעלה רצופה של מוח מעורר, כזה שעובד בקצב גבוה.
אבל - במרווח הסינפטי אורבים למולקולת הדופמין "זאבים רעבים" - אינזימים שתפקידם לפרק את הדופמין. ככל שהדופמין משתהה יותר במרווח - הסיכוי שלו להתפרק גבוה יותר. חשוב שיהיו מספיק טרנספורטרים שיאפשרו שאיבה שלו חזרה ל"תא האם" שייצר אותו - לצורכי מיחזור, אריזה מחדש בעטיפת מגן ושמירה במאגרים ... רק שבמאניה זה לא קורה בקצב מהיר מספיק.
במצב רגיל, כמות הטרנספורטרים הנ"ל מספיקה. אבל במצב של מאניה - שיווי המשקל נוטה לכיוון הרבה יותר קולטנים מטרנספורטרים (שואבים חזרה). לכן תוצאה אפשרית: מאניה אבל גם דילדול מאגרים.. ועם הדלדול שלהם המאניה שוככת. כמות הדופמין יורדת. המוח מצמצם קולטנים, מגביר טרנספורטרים ומתחילה תקופת הדיפראסיה.
לכן - דיפראסיה אינה בהכרח מצב של עצב (אם כי מחסור בדופמין זמין מעורר לעיתים רצון לבכות גם בלי סיבה). ככל שניתקלנו בכך זהו מצב שהאדם ישן הרבה, מדבר מעט, אין לו מוטיבציה או אנרגיה לעשות דברים.
לאט לאט, ועם הזמן, המוח מחדש את מאגרי דופמין שפורקו והידלדלו במהלך תקופת המאניה. ונוצר שיווי משקל מחודש בין הטרנספורטרים לקולטנים.
@@@
If dopamine transmission is increased in mania, the use of D2/3 receptor blockers is logical, but alternative approaches, such as reducing dopamine synthesis and/or release, are alternative approaches that may be more effective and/or better tolerated if they could be sufficiently selective. Similarly, selective DAT blockade could be beneficial for BD depression, at the risk of precipitating mania. Finally mood stabilisation should improve homoeostatic regulation of dopaminergic neurotransmission, and this requires further evaluation and understanding.
Ashok, A. H., Marques, T. R., Jauhar, S., Nour, M. M., Goodwin, G. M., Young, A. H., & Howes, O. D. (2017). The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of the art and implications for treatment. Molecular psychiatry, 22(5), 666–679. https://doi.org/10.1038/mp.2017.16
.
https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/dopamine-transporter
The neurotransmitter DA is transported out of the synapse and into the neuron by DAT (Figure 1), which is found in the perisynaptic area of dopaminergic neurons. Select neuronal populations within the brain express DAT including the striatum (caudate and putamen), nucleus accumbens, globus pallidus, cingulate cortex, olfactory tubercle, amygdala, and the midbrain subgroups of the substantia nigra and ventral tegmental area.
הקטע למעלה ן על פי פרק מאד מומלץ המדבר על העברה סינפטית https://stwww1.weizmann.ac.il/wp-content/uploads/2016/08/a9.pdf )
Chopko, T. C., & Lindsley, C. W. (2018). Classics in Chemical Neuroscience: Risperidone. ACS Chemical Neuroscience, 9(7), 1520–1529. doi:10.1021/acschemneuro.8b00159
10.1021/acschemneuro.8b00159
)Berk, M., Dodd, S., Kauer-Sant’Anna, M., Malhi, G., Bourin, M., Kapczinski, F., Norman, T. (2007) Dopamine dysregulation syndrome: implications for a dopamine hypothesis of bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand, 116 (434), 41-9.
Fombonne, E. (2006) Past and future perspectives on autism epidemiology. In: Moldin, SO, Rubenstein JLR, eds. Understanding Autism: From Basic Neuroscience to Treatment. Boca Raton, FL: CRC Press, 25-48.
)Seeman, P. (1987) Dopamine receptors and the dopamine hypothesis of schizophrenia. Synapse, 1, 133-52.
Woolley, D., Shaw, E. (1954) A Biochemical and Pharmacological Suggestion About Certain Mental Disorders. Proc Natl Acad Sci, 40, 228-231. (12)van Os, J., Kapur, S. (2009)
Schizophrenia. Lancet, 374 (9690): 635–45. (13)Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, Kisely S (2016). Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 209 (5): 385–392
Haefliger, T., & Bonsack, C. (2006). Antipsychotiques atypiques et dysfonction sexuelle: à propos de cinq cas associés à la rispéridone [Atypical antipsychotics and sexual dysfunction: five case-reports associated with risperidone]. L'Encephale, 32(1 Pt 1), 97–105. https://doi.org/10.1016/s0013-7006(06)76142-5
"The pharmacological profile of risperidone, characterized by a strong affinity for D2 and alpha1 receptors, correlates with his tendency to significantly elevate prolactin levels and to produce ejaculatory disturbances."